第1-5-2節 生酮飲食可以改善心肌代謝，延緩心衰進展

心肌細胞與普通的肌肉細胞不同，其能量供應主要是脂肪酸而不是葡萄糖。同時，此前的研究表明，心衰會使患者的心肌細胞能量代謝方式發生改變，從以脂肪酸為主要能量來源變成以葡萄糖為主要能量來源。

同時供職於德國癌症研究中心(DKFZ)和海德堡大學醫學院的 Andreas Fischer 教授帶領的研究團隊在心血管領域頂級期刊《循環》雜誌上發表了一項重磅研究。他們發現，上述過程反過來也是成立的，當心臟能量的供應長期由脂肪酸變為葡萄糖時，也會導致心肌細胞代謝異常，誘發心衰。而生酮飲食可以明顯改善心肌代謝，顯著延緩心衰的進展。

為了更好的理解這一研究，我們首先需要簡單了解一下 Notch 訊號傳遞通路。 Notch(Notch Sihnaling Pathway)訊號通路是人體細胞內非常重要的一條訊號通路，在正常人體胚胎髮育過程中，細胞主要負責調節胚胎細胞的增殖、分化以及維持幹細胞活性等等。

然而近年來，大量的研究表明，Notch 訊號通路與癌症的發生髮展密切相關。在包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等多種實體瘤中，科學家都觀察到了 Notch 訊號通路的顯著激活。

說了這麼多的 Notch 通路和心衰又有什麼聯繫呢?

俗話說的好，水能載舟亦能覆舟。既然 Notch 通路的激活是多種癌症所成因之一，那麼如果能抑制Notch 通路顯然也是良好的抗癌策略。因此，部分科學家開發了一系列的靶向 Notch 的單抗來對抗癌症，並進行了大量的臨床實驗。

Fischer 教授非常關注 Notch 通路的研究進展，在對兩項 Notch 通路抑製劑，治療晚期實體瘤的臨床試驗進行分析時，Fischer 教授發現，用 Notch 通路抑製劑在治療癌症時，很難避免的一個副作用，就是誘發嚴重的心力衰竭。

顯然，要想用 Notch 通路抑製劑，更好的服務癌症患者，必須要先弄清楚這一嚴重副作用的發生機制。為此，Fischer 教授開始了本次實驗。

通過給野生小鼠注射 Notch 通路抑製劑，Fischer 教授發現，雖然，剛開始小鼠並沒有表現出什麼異常;但是到了第八週，小鼠體內的 Notch 通路活性明顯下降，同時超音波檢查發現，小鼠的心臟開始表現出明顯的心衰症狀，其心臟射血分數以及心輸出量都顯著下降。同時，10 週後，幾乎所有的實驗組小鼠都死於心臟衰竭。這意味著，Notch 通路抑製劑確實會誘發心衰。

那麼 Notch 通路抑製劑是如何誘發心力衰竭的呢?

通過對小鼠體內各種不同體細胞進行分析，Fischer 教授發現，心臟內血管內皮細胞表面含有大量的 Notch 訊號通路。而此前的研究表明，心臟的營養物質供應恰恰是由心臟血管內皮細胞負責的[6]。

因此 Fischer 教授懷疑，Notch 通路抑製劑介導的心衰可能與內皮細胞密切相關。

為此，Fischer 教授特異性地抑制了小鼠血管內皮細胞中的 Notch 通路，結果發現，血液中的甘油三酯和游離脂肪酸含量顯著上升，同時心肌細胞中的脂肪酸含量顯著降低，並聚集了大量的葡萄糖。這意味著，血管內皮細胞中的 Notch 通路對於脂肪酸的跨膜轉運以及心肌細胞的脂肪酸供應是必須的。

隨後進一步的研究發現，血管內皮細胞可以降解甘油三酯，並將游離的脂肪酸轉運至心肌細胞內供給能量，而這一過程是由 Notch 通路調節的。 Notch 訊號的激活可以介導兩條不同的下游通路的激活，一條促進脂酶在內皮細胞上的富集加速甘油三酯的降解，另一條的激活則可以加速游離脂肪酸向的轉運。

而此前的研究表明，心肌細胞長期以葡萄糖為主要能量來源的話，就會激活細胞內的 mTOR 信號，導致心肌細胞肥大。也就是說，Notch 通路的抑制，是通過改變心肌細胞的能量供應，激活 mTOR 信號通路，導致心衰的。

最後，研究人員還找到了兩種防止 Notch 通路被抑制後小鼠快速死於心衰的方法。一種是通過藥物抑制心肌細胞的肥大，不過這一方法雖然有效，但是會引發一系列的炎症反應副作用。

而另一種就是生酮飲食。通過給心衰小鼠嚴格的按照生酮飲食標准進行餵食，Fischer 教授發現，小鼠心肌細胞中葡萄糖含量顯著下降，同時小鼠心衰的進展也顯著變慢，生存期也顯著延長，並且不會產生副作用。

這其實也不難理解。既然心肌細胞肥大是由細胞內 mTOR 信號介導的，而 mTOR 信號的激活是由糖代謝引起的，那麼用其他的能量載體替換掉葡萄糖就可以抑制心肌細胞肥大延緩心衰。顯然，能產生大量酮體供能的生酮飲食是一個非常理想的選擇。

總的來說，Fischer 教授發現了 Notch 通路的抑制可以導致心肌細胞能量代謝的改變，誘發心衰。

而心衰也會導致心肌細胞的能量代謝改變，由脂肪酸功能轉化為葡萄糖供能。這也許可以解釋為什麼心衰進展異常迅速。同時，這也意味著，生酮飲食或可抑制這種惡性循環，延長心衰患者的生存，不過還是需要聽從醫生的指導。

参考資料:

1. Taegtmeyer H， Sen S， Vela D. Return to the fetal gene program[J]. Annals of the New York Academy of Sciences， 2010， 1188(1): 191-198.

2. http://circ.ahajournals.org/content/early/2018/01/17/CIRCULATIONAHA.117.0297

3. Rizzo P， Osipo C， Foreman K， et al. Rational targeting of Notch signaling in cancer[J]. Oncogene，2008， 27(38): 5124-5131.

4. Chiorean E G， LoRusso P， Strother R M， et al. A phase I first-in-human study of enoticumab (REGN421)，a fully human delta-like ligand 4 (Dll4) monoclonal antibody in patients with advanced solid tumors[J]. Clinical Cancer Research， 2015.

5. Smith D C， Eisenberg P D， Manikhas G， et al. A phase I dose escalation and expansion study of the anticancer stem cell agent demcizumab (anti-DLL4) in patients with previously treated solid tumors[J]. Clinical Cancer Research， 2014， 20(24): 6295-6303.

6. Coppiello G， Collantes M， Sirerol-Piquer M S， et al. Meox2/Tcf15 heterodimers program the heart capillary endothelium for cardiac fatty acid uptake[J]. Circulation， 2015: CIRCULATIONAHA.114.013721.

7. Sciarretta S， Volpe M， Sadoshima J. Mammalian target of rapamycin signaling in cardiac physiology and disease[J]. Circulation research， 2014， 114(3): 549-564.

註:本章改寫自朱爽爽奇點網發表之原創文章